肺纤维化（Pulmonary fibrosis）是由于正常的肺组织在慢性损伤中修复反应失调引起的肺部疾病，其特征是细胞外基质的过度沉积和肺实质破坏，并且导致肺顺应性降低，气体交换中断，进而出现呼吸衰竭，其中特发性肺纤维化(IPF)是最常见和普遍的肺纤维化类型【1】。特发性肺纤维化起初被认为是由慢性炎症导致，随着研究的深入，发现是由于遗传易感性、各种环境因素、肺泡上皮细胞损伤以及成纤维细胞过度增殖等多因素共同作用，从而导致的肺泡组织修复过程不良进而发展为纤维化，严重或可危及生命。目前，针对IPF的治疗手段十分有限，尚无能够显著延长病人生存时间的药物。促进纤维化后的肺组织再生有望恢复受损的肺泡组织，形成功能性的脉管结构，这为包括肺纤维化在内的呼吸疾病治疗提供新的策略。
丁楅森以往工作发现血管内皮细胞通过旁分泌“Angiocrine”因子与邻近细胞互作从而调控肺的再生和纤维化【2-8】。2024年8月28日，bv伟德国际体育丁楅森团队在Science Translational Medicine杂志（封面文章）发表题为“Inhibiting endothelial Rhoj blocks pro-fibrotic vascular intussusception and angiocrine factors to sustain lung regeneration”的研究论文，联合应用条件性基因敲除小鼠、血管铸型技术、单细胞测序、精密肺组织切片培养等多学科手段，发现在内皮细胞m6A甲基化转移酶Methyltransferase-like 3 （Mettl3）缺失时，通过调控Angiocrine因子的m6A修饰促进肺再生向肺纤维化的转变。
当期期刊封面文章（图源自Science Translational Medicine）
m6A修饰是真核生物中常见的mRNA修饰，对细胞行使功能起到了重要的作用。其参与涉及 mRNA 生命周期中诸多方面的调节，包括前体 mRNA 剪接，mRNA 出核，mRNA稳定性和翻译过程。m6A修饰是由甲基化酶（Writer）和去甲基化酶（Eraser）参与的动态可逆的调控过程，甲基化酶主要包括METTL3、METTL14和WTAP等，去甲基化酶主要包括ALKBH5和FTO等。本研究中，首先在肺再生模型中（Pneumonectomy，PNX），筛选出显著上调的m6A甲基酶METTL3，构建内皮细胞特异性敲除Mettl3（Mettl3i∆EC/i∆EC）小鼠，发现在肺再生过程中内皮细胞Mettl3缺失，会导致套叠式血管异常增多，胶原纤维沉积，小鼠肺功能下降，以及促纤维化因子上调。为了深入探索内皮细胞中METTL3调控肺再生的机制，通过联合应用MeRIP测序技术与纳米孔三代测序技术，发现METTL3通过调控 Foxo1 mRNA的m6A修饰位点进而维持套叠式血管的生成以及促再生的内皮糖酵解。
在肺再生模型中，通过对Mettl3iΔEC/iΔEC 和 Foxo1iΔEC/iΔEC小鼠进行单细胞测序，发现抑制Mettl3-Foxo1信号，刺激了高增殖高糖酵解的Pfkfb3+RhoJ+内皮细胞亚群的生成，并在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，靶向Rhoj，发现可以缓解胶原沉积，减少套叠式血管生成，减轻纤维化。
综上，该研究发现了肺血管微环境靶点METTL3通过m6A修饰在肺再生中的调控机制，在此过程中，糖酵解增强，异常的套叠式血管生成增多，进而影响肺纤维化进展。其揭示的Angiocrine调控机制可为器官纤维化的靶向血管微环境药物提供新的靶点。
伟德国际1946bv官网博士研究生马洁、张沥引、哈尔滨医科大学张旭和伟德国际1946bv官网华西医院的张兰兰博士为论文的共同第一作者。伟德国际1946bv官网丁楅森为最后通讯作者， bv伟德国际体育为第一单位。
文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado5266
参考文献
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